На Большой Спасской улице, д. 34 (в настоящее время пр. Непокоренных, д. 12 к. 2) в 1938 открылась новая школа №34 Выборгского района Ленинграда, которой в январе 1941 года был присвоен №121. В годы Великой Отечественной войны и блокады города в здании школы на Большой Спасской работал эвакогоспиталь, а учителя продолжали работать в смешанном коллективе педагогов из разных школ района в другом здании на базе школы №103 Выборгского района. С сентября 1945 года возобновились занятия в школе №121 на Большой Спасской. До 1954 года школа была мужской.

С 01.09.1960 г. средняя школа №121 была реорганизована в среднюю образовательную трудовую политехническую школу с производственным обучением. Производственное обучение в большинстве классов проходило по специальности "токарь", а производственная практика проводилась на заводе "Красный Октябрь". В 1963 г. школа №121 переезжает в другое здание – на 2-ой Муринский пр., д. 47. В здании на Большой Спасской (пр. Непокоренных д.12 к.2) с 1963 г. работала школа №514.

В 1964 году был объявлен прием в два физико-математических класса. Было подано много заявлений, и в результате набрали сразу три класса: 9 "е", 9 "ж", 9 "з". Преподавание в них курировали Физико-технический институт имени А. Ф. Иоффе и Ленинградский политехнический институт. Производственное обучение - по специальности "физик-лаборант" проводилось в ФизТехе. Преподаватели Политеха вели кружки физики и математики.

В 1966 году прошел первый выпуск физико-математических классов. В нем было три золотых и несколько десятков серебряных медалей.

​В 1969 году средняя школа №121 с углубленным изучением физики переезжает во вновь построенное здание на проспекте Науки, д. 16 к. 2.

​Многие выпускники 121 школы стали учеными, научными работниками, защитили кандидатские и докторские диссертации, стали преподавателями ведущих вузов города и страны. Немало выдающихся спортсменов, замечательных педагогов, врачей и представителей других профессий среди наших выпускников. Особая гордость школы – наши выпускники-представители военных профессий. С 1971 по 1981 год в школе учился Сергей Марков – будущий Герой-подводник, трагически погибший на АПЛ К-278 «Комсомолец». В 2020 году школе присвоено его имя.